Ученые Колумбийского университета выяснили, как избыток белка фибронектина может повреждать защитный барьер между кровью и тканью мозга у носителей варианта APOE ε4, связанного с повышенным риском болезни Альцгеймера. Это помогает объяснить защитный эффект редкой мутации в другом гене — FN1. Почему высокий генетический риск не всегда приводит к заболеванию и какие возможности находка открывает для разработки терапии — в материале «Известий».

Вариант APOE ε4 относится к наиболее значимым распространенным генетическим факторам риска болезни Альцгеймера. Однако часть его носителей сохраняет ясность мышления и в преклонном возрасте. Изучение таких людей позволяет искать биологические механизмы, которые могут ослаблять влияние неблагоприятной наследственности.

В 2024 году исследователи описали редкий вариант гена FN1, кодирующего фибронектин. Он оказался связан с устойчивостью к болезни у некоторых носителей APOE ε4. В независимом анализе 7185 человек с двумя копиями APOE ε4 один из редких вариантов FN1 был связан со снижением шансов болезни Альцгеймера на 71%. Таким образом, генетические данные указали на возможный защитный механизм, связанный с фибронектином и сосудами мозга.

Следующим вопросом стало то, как именно этот белок участвует в повреждении нервной системы. Этому посвящена новая работа, вышедшая в Nature Aging 11 сентября 2026 года.

«Это исследование переводит нас от генетической подсказки к механизму заболевания», — отметил профессор неврологических наук Колумбийского университета Чаган Кизил.

Гематоэнцефалический барьер регулирует обмен веществ между кровью и тканью мозга. Его работа зависит от согласованного взаимодействия клеток сосудов и окружающих их клеток нервной системы.

Барьер ограничивает проникновение нежелательных веществ и помогает поддерживать условия, необходимые для нормальной работы мозга. При нарушении его целостности проницаемость повышается, что может способствовать воспалению и другим патологическим изменениям.

Фибронектин участвует в поддержании структуры тканей. Но его избыточное накопление вокруг мозговых сосудов, как показало исследование, способно нарушать работу защитной системы. Ранее обнаруженный вариант FN1 связывают с ограничением этого накопления.

В новой работе особое внимание уделили астроцитам — вспомогательным клеткам нервной системы, которые участвуют в поддержании гематоэнцефалического барьера. Исследователи проверили, как производимый ими фибронектин влияет на соседние сосудистые клетки.

Команда объединила несколько исследовательских подходов. Ученые анализировали посмертные образцы человеческого мозга и спинномозговую жидкость, изучали генетические особенности и регуляцию активности генов.

Отдельные методы позволили оценить работу разных типов клеток и расположение изменений в тканях. Кроме того, использовались модели на основе человеческих стволовых клеток, трехмерные сосудистые культуры, а также эксперименты на рыбах данио-рерио и мышах.

У мышей с человеческим вариантом APOE ε4 содержание фибронектина в мозге оказалось почти вдвое выше, чем у животных с другим распространенным вариантом — APOE ε3. Повышение сопровождалось признаками нарушения целостности гематоэнцефалического барьера.

Затем исследователи искусственно увеличили выработку человеческого фибронектина в астроцитах экспериментальных моделей. Этого оказалось достаточно, чтобы барьер стал более проницаемым. При снижении содержания белка его функция улучшалась.

«Эксперименты на животных позволили нам выйти за пределы наблюдаемой связи. Когда мы повышали содержание фибронектина в астроглии, барьер становился проницаемым. Когда снижали — его работа улучшалась», — рассказал соавтор исследования Прабеш Бхаттараи.

Эти опыты показали, что избыток фибронектина может непосредственно участвовать в повреждении барьера. Причинную роль белка проверяли в экспериментальных моделях; в человеческих образцах исследовали связанные с ним изменения.

Авторы также проследили молекулярную цепочку, через которую накопление фибронектина сказывается на сосудах. Избыток белка запускает нарушенную передачу сигналов через интегрины — белки, помогающие клеткам воспринимать свое окружение, — и фермент FAK, известный как киназа фокальной адгезии.

Далее меняется работа сигнальных систем с участием факторов роста VEGF, HB-EGF и IGF-1. Эти молекулы помогают астроцитам и клеткам сосудов согласовывать свою деятельность и поддерживать целостность барьера.

Таким образом, накопление фибронектина затрагивает взаимодействие нескольких типов клеток. Нарушение их связи может ослаблять защиту мозговой ткани. В экспериментальных системах снижение фибронектина или восстановление передачи сигналов факторов роста улучшало функцию барьера.

Сходные изменения исследователи нашли и при анализе материалов от людей. Повышенное содержание фибронектина в образцах мозга и спинномозговой жидкости было связано с воспалительными изменениями в астроцитах. Генетические данные и анализ регуляции генов также связали FN1 с сосудистой патологией и изменениями VEGFA — одного из факторов, участвующих в поддержании мозговых сосудов.

По мнению авторов, совпадение результатов из разных источников усиливает предположение о роли фибронектина в сосудистых нарушениях, связанных с APOE ε4. Оно помогает соотнести лабораторный механизм с изменениями, наблюдаемыми при болезни Альцгеймера у людей.

«Мы наблюдали одну и ту же биологическую картину в экспериментальных моделях и в человеческой ткани при болезни Альцгеймера, что делает этот механизм особенно убедительным», — отметила соавтор работы Эланур Йылмаз.

Исследователи рассматривают несколько возможных направлений. Одно связано с предотвращением избыточного накопления фибронектина вокруг мозговых сосудов. Другое — с блокированием нарушенных клеточных сигналов, которые он запускает. Еще один подход предполагает восстановление взаимодействия астроцитов и сосудистых клеток через системы факторов роста.

Эти возможности пока изучают в лаборатории. Восстановление функции барьера в эксперименте само по себе не доказывает, что аналогичное вмешательство предотвратит развитие деменции или улучшит память у человека.

Важная задача — сохранить нормальную работу фибронектина. Он необходим для структуры тканей и восстановления после повреждений, поэтому будущая терапия должна избирательно воздействовать на его патологическое накопление или последствия такого накопления.

Определение молекулярной цепочки дает ученым более конкретные ориентиры: на какие процессы воздействовать и по каким изменениям оценивать результат. Перспективная цель — воспроизвести часть естественной защиты, обнаруженной у носителей редкого генетического варианта.

«Мы знали, что изменения фибронектина могут защищать от болезни Альцгеймера, но не понимали, почему его избыток вреден. Эта работа подробно раскрывает механизм — и вместе с ним дает идеи о том, как воспроизвести такую естественную защиту», — пояснил Кизил.