Испанские ученые обнаружили потенциальную мишень для лечения метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) — белок ENT1, который участвует в переносе небольших молекул через клеточную мембрану. В экспериментах его дефицит защищал мышей от избыточного накопления жира, воспаления и фиброза печени. Как клеточный транспорт связан с состоянием печени и обменом глюкозы и что предстоит проверить перед разработкой терапии — в материале «Известий».

MASLD характеризуется избыточным накоплением жира в печени и связана с нарушениями обмена веществ, в том числе с ожирением. При прогрессировании болезни могут развиваться воспаление и фиброз — образование рубцовой ткани. Среди тяжелых последствий заболевания — выраженное повреждение печени и рак.

Однако клеточные механизмы, которые запускают и поддерживают эти изменения, остаются изученными не полностью. Авторы новой работы сосредоточились на переносе нуклеозидов — небольших молекул, участвующих в обменных и сигнальных процессах.

Исследование под руководством профессора Барселонского университета Сандры Перес-Торрас объединило эксперименты на животных, анализ биопсий печени пациентов и данные об активности генов из открытых баз. Соруководителем работы выступила исследовательница Соня Фернандес-Веледо.

ENT1 — транспортный белок клеточной мембраны. Он участвует в перемещении нуклеозидов, среди которых аденозин. Эта молекула задействована в регуляции воспаления и реакции клеток на стресс. Исследователи изучали, как меняется экспрессия ENT1 — активность гена, отвечающего за выработку транспортера, — и что происходит с обменом веществ при его отсутствии.

Эти результаты связывают перенос нуклеозидов с развитием характерных для MASLD повреждений. При этом авторы допускают, что защитный эффект может быть обусловлен изменениями обмена веществ во всем организме, а не только непосредственно в печени.

У мышей без ENT1 также улучшалась толерантность к глюкозе и повышалась чувствительность к инсулину. Это указывает на возможное участие транспортера в более широком круге метаболических процессов.

Данные пациентов дополнили наблюдения на животных. У людей с ранней стадией MASLD более высокая экспрессия ENT1 в печени была связана с повышенным уровнем инсулина и более высоким индексом HOMA-IR — показателем, используемым для оценки инсулинорезистентности.

Таким образом, исследователи получили два типа результатов: экспериментальные данные о последствиях дефицита белка у мышей и наблюдаемую связь между его экспрессией и обменными показателями у людей. Последняя сама по себе не доказывает, что подавление ENT1 улучшит чувствительность к инсулину у пациентов.

«В целом эти результаты определяют ENT1 как регулятор системного обмена нуклеозидов и метаболического равновесия, а также указывают на ранее недооцененную роль транспорта нуклеозидов в развитии и прогрессировании MASLD», — подчеркнули авторы.

В исследовании обнаружили, что экспрессия ENT1 различается в зависимости от стадии болезни. На ранних этапах она была повышена как в человеческих образцах, так и у мышей. При более выраженном заболевании авторы наблюдали ее снижение.

«Повышенная экспрессия ENT1 на ранних стадиях могла бы способствовать переносу и поглощению аденозина в печени, что согласуется с возникновением и начальным прогрессированием заболевания», — объяснили исследователи.

Оценка поздних стадий, однако, требует осторожности. В опубликованном в Metabolism комментарии другие исследователи отметили, что одно из сравнений включало неопухолевую ткань печени и опухолевые образцы. По их мнению, различия в типе исследованной ткани ограничивают выводы о снижении ENT1 именно по мере прогрессирования MASLD.

Для разработки будущей терапии важно уточнить, как меняется работа транспортера в разных клетках и при разных формах заболевания. Описанные наблюдения пока не позволяют определить, на какой стадии воздействие на ENT1 принесет наибольшую пользу человеку.

ENT1 рассматривают как потенциальную лекарственную мишень: подавление его активности могло бы изменить перенос нуклеозидов и связанные с ним обменные процессы.

По сообщению университета, соединения, способные ингибировать ENT1, уже существуют, а некоторые находятся на разных этапах клинической разработки. Это дает инструменты для дальнейшего изучения транспортера. Эффективность и безопасность такого подхода именно при MASLD еще предстоит проверить.

В представленной работе защитный эффект дефицита ENT1 исследовали на животных, а человеческие данные использовали для анализа связи с заболеванием и метаболическими показателями. Лекарственную эффективность подавления ENT1 у пациентов эта работа не устанавливает.

«ENT1 не является неизвестной фармакологической мишенью, однако возможность его использования при MASLD требует гораздо большего объема исследований, особенно на людях и в более крупных группах», — заключили авторы.