Совершенно новый взгляд на болезнь Альцгеймера предлагают ученые. Главный игрок в ее развитии — не бета-амилоид, а другой близкий к нему белок, его родственник. Это может полностью изменить диагностику и лечение этой болезни.

Революционный взгляд на болезнь Альцгеймера опубликован в журнале ChemBioChem, в котором проблемы рассматривают с точки зрения химической биологии и биохимии.

Этот недуг поражает около 35 миллионов человек, а к 2050 году это число грозит удвоиться. Десятилетиями врачи и ученые пытаются его лечить, но успехи оставались скромными. Более 400 клинических испытаний препаратов закончились неудачей или показали лишь временное облегчение симптомов.

Согласно новому взгляду ученых, причина провала крылась в том, что исследователи смотрели на проблему под неправильным углом, упуская из виду скрытого участника разрушительного процесса.

Центральной фигурой в исследованиях болезни Альцгеймера на протяжении десятилетий был пептид бета-амилоид (Aβ). Согласно доминирующей теории, именно он образует в мозге токсичные скопления и бляшки, которые убивают нейроны. Логика была проста: если убрать бета-амилоид, болезнь отступит.

На эту гипотезу были потрачены миллиарды долларов. В последние годы появились даже препараты на основе антител (леканемаб, донанемаб), которые помогают иммунной системе выводить Aβ из мозга. Однако их эффективность остается ограниченной, а стоимость лечения и риск тяжелых побочных эффектов, включая инсульты, заставляют научное сообщество искать новые пути. Скандалы вокруг этих лекарств (их называют «мабами» начались, как только в 2021 году их разрешили использовать. Сомнения в их эффективности возникли уже тогда. Об этом нам рассказывал врач-гериатр и невролог, руководитель секции геронтологии МОИП при МГУ Валерий Новоселов, он даже написал про это книгу.

Ученые Калифорнийского университета в Санта-Крузе уверены, что узкая фокусировка на бета-амилоиде стала ловушкой. По их мнению, необходимы принципиально новые подходы к болезни.

Внимание исследователей привлек пептид P3 (пе-три), его также называют альфа-амилоидом (Aα). Как и бета-амилоид, он образуется из одного и тоже же белка-предшественника (APP). Но производит его другой фермент и по размеру он меньше бета-амилоида.

Долгое время в учебниках и научных статьях P3 описывался как абсолютно безвредный, водорастворимый и не способный образовывать опасные скопления. Считалось, что это просто безопасный «обрезок» белка, который легко выводится из организма.

Группа ученых решила проверить это устоявшееся убеждение. За последние пять лет они провели серию экспериментов, результаты которых перевернули представления о P3. Выяснилось, что этот пептид не только не растворяется в воде так легко, как думали раньше, но и образует фибриллы (нитевидные скопления) даже быстрее, чем бета-амилоид. Более того, он сам по себе токсичен для нервных клеток, хотя и в несколько меньшей степени, чем его знаменитый «родственник».

«Пептид P3, скорее всего, не является безобидным побочным продуктом, каким его обычно считали, — пишут авторы статьи. — Это может перевернуть исследования болезни Альцгеймера с ног на голову».

Исследователи столкнулись с поразительным феноменом: научная инерция оказалась настолько сильной, что работы ученых Калифорнийского университета в других статьях цитировались с точностью до наоборот. Их смысл перевирали на «голубом глазу»: данные о токсичности P3 приводились как доказательство его безвредности. Такой абсурд в науке кажется странным, но тем не менее он там иногда присутствует.

Ситуация осложняется тем, что альфа- и бета-амилоиды очень похожи. Первый белок, по сути, является укороченной версией бета-амилоида, лишенной первых 16 аминокислот. Именно в этом отрезке находятся основные водорастворимые элементы, поэтому альфа-амилоид физически склонен к слипанию даже сильнее. Британские ученые уже подтвердили выводы команды из Санта-Круза и расширили их, а теоретики начали просчитывать, как эти два пептида взаимодействуют друг с другом, образуя смешанные, еще более опасные скопления на ранних стадиях болезни.

Дэвид Теплоу, видный исследователь болезни Альцгеймера и почетный профессор неврологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, подчеркивает важность исследований коллег: «Эта переоценка имеет далеко идущие последствия как для фундаментальных научных исследований, так и для клинических исследований причин и лечения болезни Альцгеймера».

Для людей, столкнувшихся с болезнью Альцгеймера, и их семей эти новости означают прежде всего надежду на смену парадигмы. Если альфа-амилоид действительно вносит вклад в развитие болезни, это объясняет, почему лекарства, нацеленные исключительно на бета-амилоид, работают лишь частично.

Это открывает два новых направления для фармакологии. Первое — создание препаратов, которые будут блокировать агрегацию самого альфа-амилоида. Второе — разработка химических маркеров, способных четко отличить его от бета-родственника в живых тканях, чтобы врачи могли точнее диагностировать состояние мозга и подбирать терапию.

«Необходимо срочно расширить гипотезу амилоидного каскада, включив в нее альфа-амилоид», — заключают ученые в своей статье в журнале ChemBioChem.

Болезнь Альцгеймера оказалась сложнее, чем представлялось. Но понимание того, что у старого врага есть не менее опасный, но долго игнорируемый союзник, дает науке шанс разработать по-настоящему эффективные лекарства, способные остановить гибель нейронов.