Ученые исследуют новый подход к замедлению болезни Паркинсона. Они намерены ограничить попадание патологических форм белка альфа-синуклеина в нервные клетки и одновременно усилить его выведение из мозга. В опытах на мышах вмешательство в один из механизмов захвата белка уже помогло защитить нейроны. Как устроен этот процесс и что еще предстоит проверить исследователям — в материале «Известий».

Альфа-синуклеин присутствует и в здоровом мозге, где участвует в передаче сигналов между нервными клетками. Проблема возникает, когда белок приобретает неправильную пространственную структуру. Такие молекулы могут объединяться в патологические скопления внутри нейронов.

Альфа-синуклеин входит в состав телец Леви — внутриклеточных включений, характерных для болезни Паркинсона и некоторых форм деменции. Однако внимание ученых привлекают и процессы за пределами клетки: патологические формы белка способны выходить из одного нейрона и попадать в другой.

«Как только он начинает накапливаться в одном нейроне и вызывать заболевание, он может выйти из первой клетки и попасть во вторую. Так он распространяется по мозгу», — пояснил профессор неврологии Стивен Стриттматтер.

Поэтому ученые хотят выяснить, что происходит с альфа-синуклеином в промежутке между клетками. Будет ли он выведен из мозга или его захватит следующий нейрон? От этого соотношения, по замыслу исследователей, может зависеть дальнейшее распространение патологического процесса.

Проект получил поддержку программы Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP). В нем объединились три команды, которые изучают захват белка нейронами, его удаление через систему лимфатического оттока и новые способы моделирования заболевания.

Группа Стриттматтера начала с поиска белков на поверхности нервных клеток, способных связывать патологический альфа-синуклеин. Исследователи проверили несколько тысяч кандидатов и обнаружили лишь небольшую группу подходящих молекул.

Особое внимание привлекли два белка — метаботропный глутаматный рецептор четвертого типа, или mGluR4, и NPDC1. Они присутствуют в дофаминовых нейронах, которые особенно уязвимы при болезни Паркинсона.

В исследовании ученые показали, что mGluR4 и NPDC1 образуют комплекс, участвующий в связывании и поглощении фибрилл альфа-синуклеина — вытянутых белковых агрегатов. После введения таких фибрилл в мозг обычных мышей наблюдалась потеря дофаминовых нейронов. У животных с отключенным геном одного из двух белков эти клетки были защищены.

В культуре нейронов отсутствие обоих белков также препятствовало связыванию фибрилл, накоплению патологического альфа-синуклеина и потере синапсов — контактов, через которые клетки передают сигналы.

Эти результаты указывают на возможную мишень для терапии. Если удастся вмешаться в работу комплекса, ученые рассчитывают ограничить поступление патологического белка в новые клетки. Пока защитный эффект показан в экспериментальных моделях.

Особый интерес для исследователей представляет mGluR4. Однако между генетическим экспериментом и применением препарата остается несколько нерешенных вопросов. Отключение гена позволяет проверить роль белка в развитии патологии, но само по себе не показывает, удастся ли получить такой же результат с помощью лекарства.

«Пока мы только полностью отключали ген. Но введение препарата, воздействующего на белок mGluR4, в разные моменты времени позволило бы гораздо больше узнать о его потенциале как терапевтической мишени и о том, на каком этапе заболевания он играет свою роль», — отметил Стриттматтер.

Ученым предстоит выяснить, какое вмешательство будет эффективным и когда его следует проводить. Защита клеток до воздействия патологического белка и попытка остановить уже развивающийся процесс могут дать разные результаты.

Поиск подходящих соединений ведется совместно с исследователями Колумбийского университета и Университета Вандербильта. Команда последнего уже имеет опыт разработки веществ, действующих на метаботропные глутаматные рецепторы. Теперь участники проекта хотят проверить их возможности в контексте патологии альфа-синуклеина.

Вторая часть проекта посвящена удалению патологического альфа-синуклеина из внеклеточной среды. Этим направлением занимается группа специалиста по офтальмологии и иммунобиологии Эрика Сонга.

Лимфатическая система участвует в удалении продуктов обмена и других веществ из тканей. Команда Сонга намерена изучить, как связанная с мозгом система лимфатического оттока выводит альфа-синуклеин и можно ли усилить этот процесс.

Оба направления должны дополнять друг друга. Ограничение захвата белка нейронами призвано уменьшить его поступление в клетки, а ускоренное выведение — сократить количество патологического альфа-синуклеина, остающегося между ними. Исследователи предполагают, что сочетание этих вмешательств может помочь замедлить распространение заболевания.

Сонг ранее изучал возможности воздействия на лимфатическую систему при заболеваниях глаз. По его словам, подобные подходы также показали обнадеживающие результаты в исследованиях болезни Альцгеймера. Теперь ученые хотят проверить, применим ли этот механизм к болезни Паркинсона.

При этом эффективность усиленного лимфатического выведения альфа-синуклеина у пациентов еще предстоит установить. В описании проекта этот подход представлен как направление исследований.

Для проверки будущих вмешательств нужна модель, которая позволяет изучать патологический белок именно во внеклеточной среде. Распространенные способы воспроизведения отдельных признаков болезни Паркинсона у мышей не полностью отвечают этой задаче.

Обычно животным вводят подготовленные фибриллы альфа-синуклеина либо изменяют их гены, чтобы организм производил повышенное количество белка. Такие эксперименты помогают исследовать конкретные механизмы, но не воспроизводят весь состав среды, в которой развивается заболевание у человека.

Группа специалиста по неврологии и нейронаукам Ле Чжан предложила другой подход. Исследователи вводили мышам спинномозговую жидкость пациентов с болезнью Паркинсона. Со временем у животных возникали признаки, напоминающие заболевание, в том числе скопления альфа-синуклеина в мозге.

Использование материала пациентов может помочь изучить действие нескольких компонентов одновременно. Команда рассчитывает, что такая модель позволит точнее оценивать потенциальные вмешательства, хотя она также остается экспериментальной.

Один из вопросов, который ученые хотят проверить с помощью новой модели, касается взаимодействия альфа-синуклеина с иммунной системой. По гипотезе группы Чжан, в спинномозговой жидкости могут формироваться комплексы из патологического белка и аутоантител — антител, направленных против компонентов собственного организма.

«Наша текущая гипотеза состоит в том, что это может быть иммунный комплекс, включающий патологический альфа-синуклеин и человеческие аутоантитела. Они могут образовывать в спинномозговой жидкости комплекс, который способствует развитию заболевания», — рассказала Чжан.

Это предположение еще требует проверки. Само появление патологических изменений после введения спинномозговой жидкости не устанавливает, какой именно ее компонент вызвал наблюдаемый эффект.